Gus Ipul menyelesaikan pendidikan sarjananya di Fakultas Ilmu Sosial dan Politik, Universitas Nasional, Jakarta pada tahun 1985. Selain aktif kuliah, ia juga aktif di Organisasi Ekstra Kampus.
Sejak tahun 1990 hingga 1992 Saifullah Yusuf dipercaya menjadi Ketua Umum Himpunan Mahasiswa Islam (HMI) Cabang Jakarta. Di tahun yang sama, ia juga dipercaya menjadi Ketua Pimpinan Pusat Ikatan Pelajar Nahdlatul Ulama (IPNU) periode 1990-1995. Ia melanjutkan karirnya di Gerakan Pemuda Ansor.
Karier politik ia awali melalui organisasi GP Ansor. Ia menjadi ketua umum GP Ansor selama dua periode yaitu 2000-2005 dan dilanjutkan 2005-2010. Sebelumnya juga ia menjadi plh Ketua Umum GP Ansor menggantikan Iqbal Assegaf yang meninggal dunia tahun 1999.
Setelah selesai menjalankan tugasnya sebagai Ketua Umum PP GP Ansor dia terpilih menjadi salah satu Ketua di PBNU di bawah kepemimpinan KH. Said Aqil Siraj.
Pada Pemilu 1999 ia menjadi anggota DPR dari PDIP. Ia dianggap sebagai lambang aliansi dari Abdurrahman Wahid dan Megawati Soekarnoputri karena Saifullah adalah orang kepercayaan Gus Dur dan ditempatkan di PDIP. Ketika hubungan Gus Dur-Megawati merenggang maka pada tahun 2001, Saifullah mengundurkan diri dari PDIP dan juga DPR serta bergabung dengan PKB.
